Circ Res 哈尔滨医科大学附属第二医院于波教授团队揭示组蛋白乳酰化在心梗后单核细胞修复表型调控中的作用及机制

2022年10月21日，哈尔滨医科大学附属第二医院心内科于波教授课题组在Circulation Research上在线发表了题为“Histone Lactylation Boosts Reparative Gene Activation Post Myocardial Infarction”的研究论文，揭示了组蛋白乳酰化促进MI后单核细胞修复基因的早期远程激活，从而有利于MI后免疫稳态和修复环境建立的作用及分子机制。该研究为MI后代谢-表观遗传-免疫级联反应机制提供了新的视角，为改善MI后心脏修复提供新的线索和理论基础。

首先，研究者通过单细胞测序和RNA-seq分析了小鼠MI后不同时间点骨髓和外周血单核细胞基因表达的改变，发现了以修复基因表达上调和相关途径富集为特征的修复性信号在心脏募集之前已经在骨髓和循环单核细胞中启动，提示心梗后单核细胞修复反应的早期远程激活。 

随后，研究者发现，早在心肌梗死后4-24小时，单核-巨噬细胞的组蛋白乳酰化水平就明显升高，包括先前鉴定的组蛋白H3K18位点乳酰化(H3K18la)。

研究者进一步利用CUT&Tag结合RNA-seq筛选乳酰化候选靶点，并最终关注于Lrg1、Vegf-a和IL-10作为MI后单核细胞H3K18la的下游靶基因。 

为了研究H3K18la对基因表达的直接影响，研究者通过外源性乳酸或乳酸脱氢酶抑制剂FX-11处理来操纵骨髓衍生巨噬细胞(BMDM)中的组蛋白乳酰化水平。结果表明，H3K18la促进了Lrg1、Vegf-a和IL-10的转录，并改善了BMDM抗炎和促血管生成的双重修复活性。动物实验数据显示，组蛋白乳酰化抑制心梗后过度的炎症反应和病理性心脏重构、促进血管新生，有利于梗死后心脏修复环境并改善心功能。

研究表明，糖酵解通过提供乳酸作为底物来调节组蛋白乳酰化。然而，心脏募集前单核细胞的代谢转变及其在心梗后调节乳酰化水平中的作用尚不清楚。研究者揭示了心梗后单核细胞由氧化磷酸化向依赖于糖酵解代谢模式转变的代谢重编程，并验证了细胞内代谢模式和细胞外代谢物对乳酰化和乳酰化相关基因表达的调节。

最后，为了进一步阐明心梗后单核细胞组蛋白乳酰化的上游调控机制，研究者利用分子对接、免疫共沉淀和RNA干扰等技术证实了组蛋白乙酰转移酶GCN5作为乳酰化writer的潜在作用，以及IL-1β/IL-1R1依赖性GCN5募集介导的靶基因转录调控。

综上所述，该研究揭示了组蛋白乳酰化通过促进修复基因转录调节单核巨噬细胞抗炎和促血管生成双重活性，从而有利于心梗后修复环境并改善心梗后心脏功能的重要作用。机制上，研究者揭示了细胞内代谢重编程和MCT1介导的乳酸转运促进组蛋白乳酰化，并证明GCN5作为乳酰化writer介导的靶基因转录调控作用。该发现为心梗后心脏保护策略提供新的思路和理论基础。

哈尔滨医科大学附属第二医院心内科于波教授、张毛毛教授、吴健教授为本文的共同通讯作者，哈尔滨医科大学附属第二医院心内科王乃馨博士、王为为、王校琪为本文的共同第一作者。该工作获得国家自然科学基金、黑龙江省自然科学基金和教育部心肌缺血重点实验室基金等资助。